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Les Probiotiques font-ils grossir?

Alors que ces bactéries bénéficient de plus en plus d’études mettant en évidence leurs effets favorables, un chercheur français est venu jeter un pavé dans la mare l’an dernier. Selon lui, les probiotiques feraient grossir. Exit les yaourts ?

L’EMPIRE DES PROCARYOTES…

 

En septembre 2009, le Pr Didier Raoult, de la faculté de médecine de Marseille-2, a affirmé que certaines espèces de Lactobacillus peuvent entraîner une prise de poids significative non seulement chez les animaux, mais aussi... chez les jeunes enfants! Pour soutenir une idée aussi iconoclaste, il rappela notamment que la manipulation du microbiote, par l’apport de bactéries, est utilisée depuis 50 ans dans les élevages intensifs (10). Les probiotiques utilisés dans ces élevages contiennent une grande quantité de bactéries de la famille des firmicutes. Or, de nombreuses études ont montré une meilleure croissance chez les jeunes animaux (poulets, veaux, cochons) en utilisant ces derniers. D’autres bactéries se voient utilisées comme adjuvants thérapeutiques pour l'homme sous le nom de probiotiques soit sous forme de compléments alimentaires, soit sous celle « d’aliments fonctionnels". Ils sont généralement considérés comme sains. C’est le rapprochement entre ces deux constats qui l’a conduit à s’alarmer.

 

Ce faisant, il sema le trouble au sein de l’industrie agro-alimentaire, évidemment, pour qui le secteur des yaourts (source de probiotiques) est l’un de ceux qui suscitent le plus d’innovations –et de communication-, mais aussi dans la communauté scientifique. Beaucoup de ses confrères, sans contredire ses observations, avouèrent leur gêne face à des résultats qui semblaient aller à l’encontre des conclusions d’autres études. Tout cela, par la faute de pauvres souris, dont la seule particularité était de bénéficier d’un intestin axénique c’est-à-dire, à l’inverse de tous les mammifères, dépourvu de la moindre bactérie. Cette situation était le fruit d’un méticuleux travail de laboratoire où cette asepsie intestinale devait permettre de voir de quelle nature la relation entre nos bactéries et notre organisme se nouait.

 

L’une des pionnières de ces travaux, la Belge Nathalie Delzenne, de l’Université de Louvain, a retracé le fil des travaux menés sur ce thème, depuis la fin du siècle dernier. Pour planter le décor, elle aime à rappeler l’extrême densité de la population bactérienne qui a colonisé nos intestins. Les 1013 cellules humaines eucaryotes de notre corps abritent pas moins de 30.000 gènes distincts, constituant notre « génome ». Pour leur part, chacune des 1014 bactéries résidant dans nos intestins comporte 1600 gènes, qu’on désigne, dans leur ensemble, sous le terme de « microbiome ». Il s’agit de l’organe « procaryote » de notre corps, en symbiose avec le précédent, et ce depuis la nuit des temps. Au sein de notre écosystème, on relève plus de mille espèces, appartenant à trois grands groupes ou « phyla » comme disent les biologistes. Il s’agit des firmicutes, des bactéroïdetes et enfin des actinobactérias, parmi lesquelles se classent les « bifidobactéries », souvent mises en avant dans divers travaux au cours des dernières années. Une telle diversité offre une très grande palette de profils possibles, et l’une des questions qui s’est très vite posée a été de savoir si certains d’entre eux correspondaient plus particulièrement à telle perturbation ou telle pathologie. Les intuitions de certains thérapeutes, frappés de fréquemment relever le lien entre les troubles digestifs chroniques de certains enfants, des profils allergiques et un surpoids chronique, les ont conduit à initier un véritable travail de fourmi. Son but ? Déterminer s’il existait un type de flore intestinale propre aux sujets obèses.

 

Avec les règles éthiques aujourd’hui en vigueur, les scientifiques soucieux de tester une hypothèse à l’échelle d’une population humaine doivent préalablement entreprendre des investigations chez l’animal. Paradoxalement, cette contrainte offre un certain nombre d’avantages. D’abord, la population est souvent très homogène. Ensuite, on peut très vite travailler sur plusieurs générations successives et ainsi manipuler à volonté certaines caractéristiques sur les grands-parents, les parents et les souriceaux. Enfin, on peut maintenir à perpétuité ces rongeurs dans un univers concentrationnaire, sans que l’idée de fomenter une révolte ne leur vienne à l’esprit. Ainsi, certains chercheurs ont-ils réussi à obtenir des souris dénuées de la moindre bactérie intestinale (littéralement amputées de leur organe procaryote), qui ont reçu- dès la naissance- la même alimentation que leurs congénères normalement colonisées par une flore bactérienne. Ces expériences (1, 5, 9) ont montré que, contrairement à leurs congénères disposant d’un microbiote, les souris axéniques ne devenaient pas obèses en présence d’une alimentation hyper grasse. De leur côté, celles auxquelles on apportait des bifidobactéries, finissaient par grossir. Pour autant, les auteurs de ces études ne concluent pas de la même manière que le Pr Raoult. La prise de poids, selon eux, n’est pas liée à la présence de cette famille bactérienne commune et doit encore moins être interprétée comme la preuve que les probiotiques pourraient rendre obèses (*). Au contraire, de leur point de vue, la réintroduction de ces bactéries dans un intestin stérile permettait seulement de restaurer le dialogue habituel existant entre bactéries hôtes, alimentation et génome des individus. Ce dialogue améliore la « rentabilité » de l’assiette et aboutit à un équilibre pondéral différent. Pour eux, ce qu’il faut en conclure ce n’est pas que cet apport de bactéries fait grossir, mais que l’absence (tout à fait artificielle) de celles-ci dans nos intestins contrarie le bon déroulement du métabolisme ; de fait, les souris axéniques se trouvent, dans ce contexte du gavage aux lipides, sous le poids « normal » qu’elles auraient dû atteindre. Les travaux suivants l’ont confirmé.

 

 

LA VÉRITÉ SORT DE “LA MERDE”…

 

 

Dans leur laboratoire, certains chercheurs de l’université de Washington à Saint-Louis ont eu une idée absolument géniale. Ils ont récolté des flores intestinales d’humains (obtenues à partir de selles). Jusque là, pas de quoi postuler au Prix Nobel de Médecine. Là où ils se sont distingués, c’est qu’ils ont récupéré des échantillons fécaux de quatre paires de jumeaux composées chacune d’un individu obèse et d’un mince ; en soi, l’échantillonnage n’avait rien d’évident à réaliser, et c’est ce qui explique que cette ingénieuse expérience ait vu ses résultats paraître dans la prestigieuse revue « Nature » (13). Ces prélèvements ont ensuite été implantés individuellement chez des souris axéniques. Ces dernières ont suivi le même régime alimentaire tout au long de l’expérience. Les résultats ne les ont pas déçus. En effet, les souris disposant des microbes des personnes minces ont gardé la ligne, alors que celles qui ont récupéré les microbes des sujets obèses ont commencé à grossir. Qu’en déduire ? Cette fois-ci, les deux groupes de souris possédaient une flore. Apparemment, l’influence exercée sur le poids ne semblait donc plus liée à la présence ou à l’absence de bactéries (cette dernière situation étant purement virtuelle) ce qui promettait une réhabilitation possible des probiotiques. De leur point de vue, le risque pour ces rongeurs de devenir obèses, tenait clairement à la composition, appropriée ou non, de chaque microbiote, et à ses possibles interactions avec le métabolisme du rongeur. Soucieux de comprendre un peu mieux la situation, ces scientifiques ont imaginé une seconde étape à leur travail ; ils se sont demandé ce qui se passerait si les deux types de souris se mettaient à vivre dans le même espace. Les rongeurs, comme beaucoup d’autres animaux, sont en effet « coprophages », ce qui signifie qu’ils peuvent se nourrir de matière fécale. « En plaçant les souris à flore "maigre" avec celles à flore "obèse", nous savions qu’elles allaient rapidement s’échanger leurs microbes », explique Jeffrey Gordon, l’un des concepteurs de cette expérience. Il avait vu juste, la flore « mince » s’est rapidement implantée chez les souris à flore «obèse » qui ont alors stabilisé leur poids, sans qu’on n’ait rien changé à leur ration !

En revanche, les souris maigres ont conservé leur poids de départ. « Tout se passe comme si les microbes ne pouvaient voyager que dans une direction, des animaux grêles vers les plus gras », ajoute le chercheur. Selon lui, la flore intestinale plus pauvre des individus obèses laisserait des niches pour l’implantation de nouveaux microbes provenant de la flore plus diversifiée des minces. Le contraire serait impossible.

 

Si les bactéries donnant un profil de « minces » s’implantent facilement dans une population, pourquoi alors ne sommes-nous pas tous sveltes ? En effet, même si les Hommes ne sont pas coprophages, les flores intestinales finissent par se mélanger avec le temps et les interactions humaines. Pour répondre à cette question, les auteurs se sont tournés vers le coupable le plus évident : l’alimentation. Ils ont remplacé la nourriture des souris par des aliments humains plus ou moins riches, et se sont rendu compte que cela avait une influence fondamentale sur le transfert de la flore intestinale. Il est notamment apparu qu’une ration plus grasse faisait grossir les individus, dont la population bactérienne était moins diversifiée. Et qui manquait-il plus particulièrement dans la microflore intestinale des sujets obèses ? Les bifidobactéries. Le Finlandais Kalliomaki, l’un des spécialistes mondiaux des probiotiques et du microbiote (7) a établi que la quantité qu’on en trouvait dans l’intestin était inversement corrélée, chez des enfants ou des femmes enceintes, avec l’instauration du surpoids. De plus, une autre équipe (6), a publié dans la revue « International Journal of Obesity », le fruit de son travail. Qu’a-t-elle vu ? Que chez les obèses l’intestin renfermait davantage de Firmicutes, et que ceux-ci voyaient leur nombre chuter chez les sujets obèses commençant à perdre du poids.

 

Une publication très récente, détaillant le travail d’un groupe de chercheurs Québecquois, a fini d’innocenter les probiotiques. En quoi a-t-elle consisté ? Comme l'explique Marina Sanchez, la première auteure (12), il s'agissait de montrer qu’il était possible de rétablir l’équilibre de la flore intestinale avec un apport de probiotiques. Les 125 volontaire recrutés présentaient tous un surplus de poids qui les plaçait dans la catégorie «obèses». Pendant douze semaines, ils ont été soumis à un régime alimentaire sain comprenant ou non des probiotiques. Rien d’autre ne les différenciait. Qu’en est-il ressorti ? Les femmes du groupe probiotiques ont perdu 4,4 kg de poids corporel, soit 1,8 kg de plus que les femmes du groupe contrôle. Curieusement, aucun effet notable n’a été constaté entre les deux groupes d’hommes.

 

 

FAIRE DU GRAS AVEC DES FIBRES ?

 

Si ces différentes études, de parution récente, semblent innocenter les probiotiques et souligner l’impact de la dysbiose (**), une question se pose évidemment ; comment cela se passe-t-il exactement ? Savoir y répondre ouvrirait de prometteuses (et sans doute juteuses) perspectives thérapeutiques permettant de prendre en charge le problème de l’obésité. La première piste a évalué les modifications du métabolisme et a mis en cause… les fibres des végétaux. L’énergie contenue dans ces glucides non digestibles peut être rendue disponible pour l’hôte grâce à l’intervention des bactéries intestinales, qui les fermentent en acides gras à chaînes courtes, et ce en l’absence d’oxygène. Trois substances sont élaborées de cette manière, il s’agit du butyrate, de l’acétate et du proprionate. Quand le microbiote est équilibré et fonctionne de manière harmonieuse, c’est surtout le butyrate qui est fabriqué. C’est un processus favorable, car ce composé est utilisé comme carburant privilégié du colonocyte. Ce n’est pas le cas de l’acétate et du propionate, produits de manière minoritaire dans des conditions normales, mais qui deviennent prépondérants en cas de dysbiose. En effet, ces deux acides gras servent à élaborer des triglycérides. Ainsi, dans le contexte d’une flore déséquilibrée, pauvre en lactobacilles, l’ingestion abondante de légumes riches en fibres peut provoquer la formation de graisses, et ainsi contribuer à l’obésité. Même en l’absence d’huile. Les anciens adeptes de « Weight Watcher » apprécieront. En tout cas, cela sous entend que certains microbiotes (et notamment ceux qui sont pauvres en bifidobactéries), ont tendance à épargner l’énergie, et faire prendre du poids; d’autres microbiotes au contraire (notamment ceux renfermant un nombre suffisant de bifidobactéries) faciliteraient au contraire la dépense énergétique et la satiété.

 

Des études récentes suggèrent, de manière plus étonnante, qu’un microbiote harmonieux aiderait à maigrir par un second mécanisme. Pour certains spécialistes de l’obésité, comme le Canadien Angelo Tremblay, de l’Université de Laval, co-auteur de l’étude parue en fin d’année dernière, cela passerait par une action directe sur la satiété. On a vu que, en présence d’un microbiote équilibré, il se formait une importante quantité de butyrate. Or, ce dernier possède une propriété intéressante, indépendamment de son aptitude à nourrir les cellules de l’intestin. Il contribue à la multiplication d’une catégorie particulière de cellules endocrines, celles qu’on nomme les « cellules L ». Disséminées tout au long de la muqueuse de l’intestin, elles sécrètent notamment une hormone, la GLP 1, favorable à la satiété. Or, on peut optimiser l’effet satiétogène par des apports ciblés, comme le montrent d’encourageantes publications (voir l’encadré 2).

Par ailleurs, la flore intestinale régule l’expression de la protéine FIAF qui se trouve au niveau de l’entérocyte, et contrôle l’activité de la lipoproteine lipase. Celle-ci est l’enzyme qui augmente l’aptitude de notre organisme à fabriquer des graisses. Quand l’équilibre est garanti, cette lipogénèse est faible. Par contre, un microbiote en dysbiose peut augmenter l’activité de la lipoprotéine lipase, permettant aux acides gras d’être captés par les tissus périphériques pour être stockés ou oxydés. Ce mécanisme est susceptible d’entraîner une stéatose hépatique (« foie gras »), insulino-résistance et inflammation. La totale, quoi !

 

Toujours est-il que, en l’espace d’une dizaine d’années, la compréhension de l’épidémie d’obésité et la manière de l’aborder ont totalement changé. Au concept du « flagrant délit de délinquance alimentaire » qui a prévalu ces trente dernières années et orienté le discours médical vers la diabolisation, à tour de rôle, des glucides puis des lipides, succède aujourd’hui un nouvelle vision du problème qui amène à prendre en charge cette question par une action conjointe sur l’intestin, sur l’alimentation adaptée à cet intestin et sur l’activité physique, garante d’un meilleur fonctionnement de tous les systèmes hormonaux et métaboliques.

(*) : L’étude a été contestée car le modèle expérimental n’était pas approprié. Il portait sur des souris diarrhéiques et l’analyse statistique avait révélé que le lot d’animaux sous probiotiques, à l’inverse de celles qui n’en avaient pas reçu, avaient repris leur poids, à la suite de l’amélioration de leur état intestinal. L’analyse statistique montrant un écart significatif, la conclusion de ces auteurs était de considérer que les probiotiques « faisaient grossir ».

(**) : Ce terme désigne un déséquilibre qualitatif et quantitatif de la microflore intestinale.

 

 

Réflexion 1 : COMMENT CHANGER DE MICROFLORE ?

Existe-t-il des possibilités de prise en charge par transplantation de flore ou antibiothérapie? On imagine aisément que certain thérapeutes seront tentés de tester la démarche, non sans jouer les apprentis sorciers. Certes, l’implantation d’un profil de flore d’un animal maigre à un animal obèse fait maigrir ce dernier. Il semble tentant d’envisager un effet similaire chez l’Homme. Mais ce serait aller trop vite en besogne, car une telle procédure négligerait une différence capitale entre l’homme et l’animal. Chaque être humain se nourrit de manière différente, et la prise de poids ne se résume pas, chez lui, qu’à un profil défavorable. En outre, l’une des questions qui reste en suspens est la suivante : Cette composition est-elle innée, est-elle modulée par la ration ? Qui conditionne l’autre ? La complexité des relations entre l’hôte, les bactéries qu’il héberge et sa ration recèle des zones d’ombre, et sans doute certains éléments déterminants se jouent-ils très tôt, en période fœtale, et montreront certainement une grande résistance au changement. La victoire contre l’épidémie de l’obésité ne passera sans doute pas, à l’échelle de la population, par le transfert massif de la fore de sujets maigres vers les obèses.

 

Existe-t-il davantage de perspectives dans l’apport de probiotiques ? En dépit de l’avis du Pr Raoult, on peut penser que les perspectives sont optimistes. Les effets dépendent des souches et des doses, et compte tenu de cette réalité, gageons qu’il sortira autant d’études montrant une influence favorable de ces bactéries que d’autres ne montrant aucun effet, voire une influence négative. Les souches possédant des effets favorables bénéficieront sans doute d’études justifiant leur intérêt dans un tel contexte. L’avenir nous en dira plus…

 

A ce jour, les interventions les plus prometteuses, tant sur l’obésité que sur les complications métaboliques qui l’accompagnent, concernent cependant les prébiotiques (2). Ces fibres fermentescibles qui constituent le « carburant » de notre microbiote favorisent la croissance sélective de certaines populations, en l’occurrence celle des bifidobactéries. Cela tombe bien ; par cette action très ciblée elle rééquilibre le microbiote dans le sens d’un profil de maigre. Les différentes études menées sur ce sujet avec des prébiotiques, se sont révélées très prometteuses et sans le moindre effet contradictoire (3, 8, 11). Les volontaires maigrissent tous bel et bien ! Quant au slogan fustigeant le « trop gras, trop sucré et trop salé »… le verra-t-on bientôt comme le vestige d’une vision archaïque du surpoids ? Pas totalement. En effet, si on se met à avaler trop de graisses et de sucres simples on voit, en une seule journée, la composition de la flore changer. L’évolution se fait dans un sens qui promeut la prise de gras. Par conséquent, la mise en garde institutionnelle n’est pas totalement fausse… mais pas pour les raisons qu’on pensait !

 

 

Réflexion 2 : JE M’APPELLE « GLP 1 » :

 

Son nom ne met pas en lien les Glucides, Lipides ou Protides » comme dans le lointain « 421 GPL ». Il lui vient de sa parenté avec le glucagon, d’où son nom : «Glucagon-Like-Peptide-1 ». Il comprend 33 acides aminés et est libéré par scission du « proglucagon ». Produit par les cellules endocrines de l’intestin, il doit se lier à des récepteurs spécifiques (comme toute hormone), pour exercer son action. Or, certains de ceux-ci ont notamment été mis en évidence au niveau du cerveau, des cellules pariétales de l’estomac, et du pancréas.

Par son action centrale, le GLP-1 est impliqué dans la régulation de l’appétit; au niveau de l’estomac, il inhibe la vidange gastrique et la sécrétion acide. Enfin, il agit sur le pancréas en exerçant un effet qualifié d’insulinotrope. Cela signifie qu’il stimule la sécrétion d’insuline de manière dépendante du glucose (pour des glycémies inférieures à 4,5 mmol/l) mais aussi en participant au contrôle de l’homéostasie de la masse des cellules β productrices d’insuline. Enfin, le GLP-1 est capable d’inhiber la sécrétion de glucagon dans les îlots de Langerhans. Il agit donc en optimisant l’action de l’insuline et en limitant les « erreurs » du métabolisme en présence des glucides.

 

Réflexion 3 : CONNAISSEZ-VOUS LES « PSYCHOBIOTIQUES » ?

 

Ces bactéries n’en finissent plus de nous étonner… voilà qu’on les utilise désormais en psychiatrie. De récentes études montrent que nos neurones possèdent en effet une catégorie de récepteurs, les TLR, qu’on considérait jusque alors comme étant l’apanage exclusif des entérocytes ou des globules blancs. Ils leur servent à communiquer avec nos bactéries commensales (4). Cette découverte indique que les neurones peuvent recevoir des informations en provenance de notre microflore intestinale. Ainsi, les messagers tels que l’interferon gamma, ou d’autres cytokines, vont-elles moduler le climat émotionnel en fonction de l’état immunitaire ou inflammatoire.

 

L’influence des bactéries intestinales ne se limitent pas à ce seul effet des cytokines. En fait, on sait désormais que certaines d’entre elles, dotées d’un puissant arsenal enzymatique, pouvaient élaborer des neurotransmetteurs, à l’égal de nos neurones. C’est une découverte pas si récente que cela, puisque c’est en 2005 que des probiotiques ont été proposés pour la première fois dans le traitement de la dépression. Simultanément, des travaux menés sur des souris axéniques (possédant des intestins stériles) ont montré que leurs neurones renfermaient moins de sérotonine que ceux de souris normalement colonisées. D’autres expériences ont montré que l’apport de certains probiotiques, de la famille Lactobacillus Infantis, favorisait l’élévation du taux sanguin de tryptophane chez les rats testés. Ce tryptophane, ensuite, sert à fabriquer la sérotonine.

 

Un travail publié dans la revue Gastroenterology en 2013, réalisé conjointement par des chercheurs de l’Institut Geffen et par l’Institut Danone, a montré que- comparativement à un placebo- l’apport quotidien, 30 jours de suite, de yaourts enrichis en probiotiques du genre Bifodobacterium Animalis, améliorait l’humeur des seniors qui les avaient consommés. Enfin, l’apport de Rhamnosus GG à des rats placés dans des conditions de stress provoquait, comparativement au groupe témoin, une baisse de l’état d’anxiété et une moindre expression des récepteurs GABA dans le cerveau (le « GABA » est un neuromédiateur dont un taux excessif contribue aux troubles de l’humeur). De telles données marquent l’esprit des chercheurs. Ainsi, pour Thomas Insel, le directeur de l’Institut National Irlandais de Santé Mentale : « Comprendre la manière dont les bactéries qui peuplent nos intestins influencent notre comportement sera l’un des enjeux majeure des neurosciences cliniques au cours des dix prochaines années ». Pour Timothy Dinan, chercheur à l’Université de Cork, il faudra s’attendre à voir publier de plus en plus de travaux mettant en avant l’intérêt, dans ce domaine, de certains probiotiques. D’ores et déjà, une nouvelle catégorie d’acteurs a été imaginée. Dinan restera ainsi dans le domaine de la biologie comme celui qui inventa le terme «psychobiotiques ». Leur définition commence comme celle des probiotiques : « ce sont des bactéries vivantes qui, administrées en quantité adéquate, exercent un effet positif sur la santé de l’hôte ». La différence se situe dans ce qui suit. En effet, la définition des « pshychobiotiques » ajoute une notion essentielle : « pour santé de l’hôte, souffrant de maladie psychiatrique ». Les bactéries nous sauveront-elles du spleen ?

BIBLIOGRAPHIE :
(1) : BACKHED S & Al- (2007) : PNAS, 104 (3) : 979-84.
(2) : DELZENNE N, CANI A et Coll (2005) :. Br. J. Nutr. 93:S157-161.
(3) : DELZENNE N, KOK T & Coll (2001) : Am. J. Clin. Nutr. 73:56S-59S.
(4) : DINAN GT, STANTON C & Coll (2013) : Biol.Psychiatry, 74 : 720-6.
(5) :DING S, CHING MM & Al (2010) : - PLOS One, 5 (8).
(6) : DUNCAN SH, LOBLEY GE & Coll (2008) : Int J Obesity, 32 (11) : 1720-4.
(7) : KALLIOMAKI M, COLLADO MC & Coll (2008) : Am.J.Clin.Nutr, 87 (3) : 534-8.
(8) : KELLOW NJ, COUGHLAN MT & Coll (2013) : Brit.J.Nutr., dec : ahead of publication.
(9) : RABOT S, MEMBREZ M & Coll (2010) : FASEB J,24 (12) : 4948-59.
(10) : RAOULT D (2009) : Nature, 7 : 616.
(11) : ROBERFROID M, DELZENNE N (1998) : Ann. Rev. Nutr. 18:117-143
(12) : SANCHEZ M, DARIMONT C & Coll (2013) : Brit.J.Nutr., Dec : 1-13.
(13) : TURNBAUGH PJ, HAMADY M & Coll (2009) : Nature, 457 (7228) : 480-4.
Article paru dans sport & Vie - 2014

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